抗體偶聯(lián)藥物（Antibody-Drug Conjugate，ADC）是通過連接子將小分子化合物偶聯(lián)至靶向性抗體或抗體片段上的一類新型的生物技術藥物，可以增強藥物靶向性和穩(wěn)定性、減少臨床毒副反應、提高治療指數(shù)，兼具傳統(tǒng)小分子藥物的殺傷效應和抗體藥物的靶向性，主要應用于抗腫瘤或者其他疾病的靶向治療。

一    ADC藥物的結構組成

ADC藥物由抗體或抗體片段、連接子和小分子化合物三個部分組成。其中，抗體通常選用可內(nèi)吞的抗體，主要作用是靶向性介導抗體依賴性細胞吞噬；連接子具有一定的循環(huán)穩(wěn)定性，可以支持藥物在到達靶器官前不被降解或者少量降解，進入細胞后能夠快速釋放活性小分子化合物；小分子化合物能夠?qū)Π屑毎a(chǎn)生藥效作用。

ADC分子進入體內(nèi)后，可通過單克隆抗體的導向作用與靶細胞表面的抗原結合，并進一步轉入靶細胞內(nèi)，進入細胞內(nèi) (主要在溶酶體內(nèi)) 的ADC分子，可通過化學/或酶促作用釋放小分子毒素和/或毒素類似物 (即效應分子) 以 “殺滅"靶細胞。ADC藥物在結合了單克隆抗體的高度靶向性和小分子毒素的強細胞毒性等優(yōu)點時，也給其藥代動力學研究帶來了諸多挑戰(zhàn)。

圖1 ADC藥物結構

二    ADC藥物的藥代動力學特征

從分子量大小和空間體積來講，抗體構成了ADC結構上的主體。作為整體，ADC表現(xiàn)出諸多與抗體本身類似的藥代動力學特征，但由于ADC藥物是多分子組成的混合物，各部分分子及其代謝物的存在和分布均需被同時研究。

因此，ADC藥物較傳統(tǒng)抗腫瘤藥物，其藥代動力學研究更困難，且主要體現(xiàn)在吸收（Absorption）、分布（Distribution）、代謝（Metabolism）和排泄（Excretion），即ADME過程中。ADC采用注射方式給藥，其分布同抗體藥物類似，均特異性的隨抗原分布在于血液量大的組織中，如肝、腎等器官中。肝臟是人體最大的藥物代謝器官。ADC藥物進入溶酶體（或酸化的肝勻漿液）內(nèi)，之后從ADC藥物上釋放的小分子毒性效應成分和具有藥效的代謝產(chǎn)物均在肝臟中的細胞色素P450酶進行代謝，也會發(fā)生由酶誘導或酶抑制導致的藥物—藥物相互作用現(xiàn)象發(fā)生。最終，ADC藥物經(jīng)代謝后部分游離效應小分子、部分分子量較小多肽及氨基酸連接的效應分子、分子量較小的抗體代謝片段可能通過腎小球濾過或轉運體介導而被排泄至糞便中。

圖2 ADC藥物作用機制

（來源：Acta Pharm Sin B. 2020 Sep;10(9):1589-1600）

三、ADC藥物體外研究“一站式"產(chǎn)品解決方案

根據(jù)國家藥品評審中心（CENTER FOR DRUG EVALUATION, CDE）發(fā)布的《ADC非臨床研究技術指導原則》，對ADC藥物在非臨床階段的研究策略和基本框架提出了相關要求，并著重強調(diào)了ADC藥物需要進行體外和體內(nèi)藥理機制和藥效作用的研究的必要性。

為滿足客戶對ADC藥物非臨床階段體外早研的需求，IPHASE作為創(chuàng)新藥體外研究生物試劑，建立了ADC藥物體外研究“一站式"產(chǎn)品解決方案。對于ADC藥物的開發(fā)，首先需確定其釋放有效載荷（payload）的具體形式，而通常體外payload釋放試驗是在肝S9組分、溶酶體環(huán)境、酸化的肝勻漿液或者靶細胞的孵育體系中完成。其次，針對ADC藥物復雜的藥代動力學特征，IPHASE開發(fā)出完整的、多種屬、多品類、多器官的ADME產(chǎn)品供客戶選擇，用于支持藥物代謝的初期篩選。

合規(guī)性

生產(chǎn)產(chǎn)品的組織均由正規(guī)渠道獲得，來源清晰。

安全性

動物經(jīng)過傳染源檢測，保證產(chǎn)品質(zhì)量安全。

純度高

細胞純度可達到90%以上。

活率高

細胞活率可達85%以上，滿足客戶需求。

復蘇率高

凍存復蘇率可達90%以上。

可定制

可根據(jù)客戶特殊需求，提供特殊種屬、特殊組織細胞的定制服務。

以下為IPHASE部分產(chǎn)品列表。

類別                              分類

                                    肝溶酶體

                                    酸化肝勻漿液

亞細胞組分                   肝/腸/腎/肺微粒體

                                   肝/腸/腎/肺S9

                                   肝/腸/腎/肺胞質(zhì)液

原代肝細胞                  懸浮肝細胞

                                  貼壁肝細胞

重組酶產(chǎn)品                 CYP重組酶

                                 UGT重組酶

轉運體                       ABC轉運體

                                 SLC轉運體

專屬血漿                   血漿蛋白結合

                                 血漿穩(wěn)定性

IPHASE/匯智和源憑借多年的研發(fā)經(jīng)驗，推出了多領域、多種類的科研試劑，為藥物早期研發(fā)提供篩選工具，為生命科學領域的探索提供新材料、新方法和新手段，為食品、藥品、化學品等的遺傳毒性研究提供便捷產(chǎn)品，望廣大科研工作者咨詢。

發(fā)    文    章    得     獎    勵

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